ARTRITA REUMATOID rre o T ed M by

ARTRITA REUMATOID rre o T ed M by

ARTRITA REUMATOID rre o T ed M by d e as e l Re om c

. s nt DEFINIIE Artrita reumatoid (AR) este o boal imunoinflamatorie sistemic cronic, cu etiologie necunoscut i patogenie autoimun, caracterizat prin afectare articular simetric cu evoluie progresiv, deformant i distructiv precum i prin manifestri sistemice multiple. EPIDEMIOLOGIE AR reprezint aproximativ 10% din totalul bolilor reumatice. Incidena bolii este de aproximativ

0.5/1000 la femei i 0.2/1000 la brbai prevalenta este aproximativ 1.7% pentru femei i 0.7% pentru brbai. Afecteaz persoanele de vrst tnr EPIDEMIOLOGIE raportul femei : brbai este de 2,22,5:1 pentru vrsta medie (de la 35 la 55 ani) ajunge la 5:1 ctre vrsta de 70 ani femei = brbai OMS, World Health Report, 2002 Etiologie Etiologia bolii nu este cunoscut Se consider c etiologia AR este multifactorial, factorii favorizani fiind: - genetici

- hormonali - infecioi - autoimunitatea Factori favorizani: factorii genetici Susceptibilitatea genetic este susinut de: studiile de agregare familial studii gemelare. Astfel a fost determinat o asociere strns ntre AR i antigenele de histiocompatibilitate HLA clasa II. Cele mai frecvente fiind DR1 i DR4. Investigaii axate pe asocierea diferitor subtipuri HLA-DR i severitatea procesului reumatic au confirmat: eroziunile articulare i afectarea extraarticular au o manifestare mai sever la

subtipul HLA-DR1*0401; HLA-DR1*0401/0404 prezint un risc sporit pentru dezvoltarea sindromului Felty. Factori favorizani: sexul nc n 1938 Hench P.S., a menionat ameliorarea simptomelor clinice la 90% dintre paciente n timpul sarcinii i o exarcerbare marcat a activitii AR n perioada postpartum Rezultatele studiilor clinice efectuate asupra brbailor hipogonadici i celor cu sindromul Kleinfelter, caracterizai printr-un profil hormonal hipoandrogen, a demonstrat o asociere relativ frecvent a patologiilor autoimune Este demonstrat c femeile au un nivel seric mai ridicat de Ig de toate clasele, n special IgM

Femeilor le este caracteristic un rspuns imun mai exagerat, cu o hiperactivitate a verigii umorale a imunitii Factori favorizani: sexul sunt determinate suprafee de fixare a steroizilor sexuali pe celule imunocompetente i astfel hormonii sexuali pot fi metabolizai de celule imunocompetente androgenii au aciune supresoare asupra verigii umorale a imunitii. Este stabilit c scderea activitii rspunsului imun umoral i a

celui celular la brbai are loc imediat dup maturizarea sexual, cnd crete nivelul testosteronului Factori favorizani: ageni infecioi Multe modele experimentale de artrit la animale, asemntoare AR au fost obinute prin imunizri cu Ag bacteriene. Totui, nu exist dovezi convingtoare asupra implicrii unei bacterii. Unele studii au incriminat mycobacterii i streptococul n apariia AR. Mai multe tipuri de virusuri au fost luate n considerare ca posibili ageni etiologici n AR: virusul Epstein-Barr, parvovirusurile (la unii pacieni s-au gsit dovezi serologice de infecie cu parvo-virusul B19), lentivirusuri,

HTLV-1, virusul rujeolei, dovezile rmnnd n continuare incerte Factori favorizani: autoimunitatea Principalii candidai la autoantigene menionai de cercettori sunt: colagenul tip II, proteoglicanii, antigenele condrocitare, imunoglobulinele i proteinele de oc termic (hsp60). O atenie deosebit se acord n ultimul timp superantigenelor, care reprezint proteine virale sau bacteriene capabile s activeze un

numr sporit de T-limfocite Colagenul de tip II poate induce artrit la oareci i c boala poate fi transmis pasiv prin transfer de anticorpi (Ac) anti-colagen sau de limfocite de la animalele afectate Proteina de oc termic (PST)- reprezint o familie de proteine cu greutate molecular medie (60-90 kD) produse de celule, ca rspuns la stres. Ele au multe secvene comune de aminoacizi. Factorii reumatoizi (FR) - reprezentat prima dovad de autoimunitate n AR. FR activeaz complementul i contribuie la formarea complexelor immune, exacerbnd sinovit i procesele vasculitice. Astfel, la ora actual FR sunt considerai o consecin, nu o cauz n imunopatogenia PR. Membrana sinovial Sinovial reprezint un esut conjunctiv ce cptuete articulaiile diartrodiale, tecile tendinoase i bursele

se disting dou regiuni: - zona situat superficial, n contact cu cavitatea articular, numit intim - zona profund sau zon subsinovial sau sub-intimal care este hipocelular, coninnd celule adipoase, fibroblaste i capilare sanguine. Membrana sinovial In membrana sinovial se gsesc n principal dou tipuri de celule, aproximativ egal reprezentate: - sinoviocitele de tip A (macrofag-like) - sinoviocite de tip B (fibroblast-like) Membrana sinovial Membrana sinovial ndeplinete mai multe roluri:

menine o suprafa tisular neaderent (cu ajutorul activatorului de plasminogen produs de celulele intimale i a acidului hialuronic) de a lubrefia cartilajul i de a contribui la hrnirea condrocitelor (cu ajutorul unei glicoproteine numit lubricin i a acidului hialuronic) de a controla volumul i compoziia lichidului sinovial HISTOLOGIA Sinoviala reumatoid n evoluia parcurge 3 etape: Etapa exsudativ - In primele sptmni-luni Etapa infiltrativ-proliferativ, n care domin hiperplazia intimei. Celulele iniial dispuse n 1-2 straturi ajung s formeze pn la 10-20 straturi.

Se adaug i procesul de angiogenez, sub influena a numeroi factori; VEGF (vascular endothelial growth-factor), TNF-a, IL-1, IL-8, cu proprieti mitogene fa de celula endotelial. Acest lucru adaug sinovitei reumatoide nc un caracter de proliferare de tip tumoral. HISTOLOGIA A sinoviala normal B sinoviala reumatoid (hipertrofiat cu 8-10 straturi) HISTOLOGIE Faza granulomatoas, formarea unui esut de granulaie hipertrofiat i hipervascularizat numit

panus sinovial, care poate cntri de 10 ori greutatea esutului iniial. HISTOLOGIE Panusul are capacitatea de a deveni extrem de invaziv la interfaa os-cartilaj, invazia panusului este mai mare la nivelul articulaiilor mici, n timp ce la old sau la genunchi exist un strat de fibroblaste care separ panusul de cartilaj. PATOGENIA AR PATOGENIA AR Sinovita infiltrativ proliferativ Primul eveniment care are loc este activarea

limfocitului T, probabil de un Ag rmas nc necunoscut. Aceast activare este urmat de recrutarea crescut a celulelor T, de activarea i proliferarea lor (expansiune clonal). Odat declanat, rspunsul imun scap mecanismelor normale de supresie, devenind excesiv i conducnd la inflamaie. PATOGENIA AR PATOGENIA AR

Urmrile infiltrrii sinoviale cu limfocite T activate sunt: Celulele sinoviale i endoteliale sunt activate i prolifereaz; Celule adiionale proinflamatorii sunt recrutate din circulaie i sunt activate; Sinoviocitele de tip A (macrofag-like) i B (fibroblast-like) i cresc producia de citokine; Crete producia de autoanticorpi urmare a activrii limfocitelor B, celule care infiltreaz sinoviala ntr-un moment mai tardiv. PATOGENIA AR Evidenierea implicrii citokinelor in AR este cea mai valoroas achiziie produs n ultimul deceniu.

Rolul citokinelor n patogenie rezult din producia exagerat a unora dintre ele (proinflamatori) asociat cu inhibiia inadecvat a citokinelor antiinflamatori. PATOGENIA AR Principala surs de citokine n AR o constituie:

macrofagele fibroblatii celulele endoteliale Condrocitele n timp ce citokinele sintetizate de limfocite sunt prezente n cantiti minime sau lipsesc cu desvrire Cele mai importante citokine pro-inflamatorii din AR sunt: IL-1, TNF-a, IL-6, unii factori de cretere. PATOGENIA AR In concluzie, mecanismul imunopatogeniei AR se bazeaz pe interaciunile celulare din sinoviala reumatoid, favorizate de contactul intercelular i mediu citokinic local. De la debut i pn n

stadiile finale boala parcurge urmtoarele etape mediate prin mecanisme diferite: Etapa iniial de inducere a bolii este secundar activrii sistemului imun la o gazd genetic determinat. Expresia sinoviala a acestei faze este reprezentat de leziunile microvasculare i proliferri ale celulelor sinoviale; Etapa intermediar de inducere a inflamaiei este produs prin activarea celulei T (CD4+) autoreactive i intervenia citokinelor proinflamatoare, la care se adaug producia de FR; Etapa final de distrucie osteo-cartilaginoas este mediat de formarea panusului, activarea local a osteoclastelor i formarea eroziunilor cartilaginoase i osoase. Tabloul clinic Debutul bolii se produce la vrste tinere, de obicei n decadele 3-5, dar boala poate debuta practic la orice vrst.

Debutul insidios (primar cronic) este cel mai frecvent ntlnit, aprnd la 60-65% dintre cazuri. Debutul acut sau subacut apare la aproximativ 15-20% dintre cazuri. Manifestrile articulare Afectarea articular este de tip inflamator: Durerea i redoarea matinal sunt caracteristice tuturor artropatiilor inflamatorii. Redoarea matinal poate aprea naintea durerii propriuzise i e datorat edemului i acumulrii de lichid sinovial din timpul somnului. n AR redoarea matinal dureaz cel puin 1 or. Tumefacia i cldura local sunt cauzate de: edem, infiltrat inflamator, creterea cantitii de lichid sinovial, proliferarea sinovialei etc. nroirea tegumentelor supraiacente este

singurul element al inflamaiei care lipsete Lezarea funcional apare treptat. SINDROMUL ARTICULAR Caracteristicile importante ale afectrii articulare din AR sunt: Simetria - prinderea unei articulaii este urmat de afectarea articulaiei simetrice ntr-un interval mai mic de 3 luni; Aditivitatea - o nou articulaie este afectat nainte ca afectarea celei precedente s fie ameliorat; Evolutivitatea - afectarea articular evolueaz cronic spre eroziuni, deformri,

anchiloze. SINDROMUL ARTICULAR Articulaiile cel mai frecvent afectate sunt articulaiile diartrodiale i mai ales articulaiile mici ale minilor: metacarpofalangiene (MCF), interfalangiene proximale (IFP) (91%) radiocubitocarpiene (RCC) carpiene (78%) interfalangiene distale (IFD) rmn indemne

SINDROMUL ARTICULAR (minile) Tumefacia articulaiei IFP i lipsa afectrii celei distale duc la apariia degetelor fuziforme". SINDROMUL ARTICULAR (minile) Tumefacia artic. RCC i MCF (m.a. II i III) asociat cu atrofia muchilor interosoi duce la apariia modificrii numite mn n spate de

cmil". SINDROMUL ARTICULAR (minile) La nivelul degetelor pot aprea mai multe modificri: n gt de lebd" - flexia IFD, hiperextensia IFP, dat de scurtarea muchilor interosoi care exercit o traciune asupra tendoanelor extensorilor i produce

hiperextensia IFP n butonier" tendonul extensorului comun al degetelor se rupe longitudinal, prin ruptur herniind articulaia IFP, iar cea IFD fund n hiperextensie. Afectarea policelui - adducia exagerat a primului metacarpian, flexia MCF, hiperextensia IF. SINDROMUL ARTICULAR (minile) Afectarea carpului este constant. Slbiciunea muchiului extensor ulnar al carpului duce la rotarea oaselor carpiene, primul rnd

n sens ulnar, iar al 2lea n sens radial. Ca urmare, degetele sunt deviate ulnar SINDROMUL ARTICULAR (minile) Inflamaia carpului i lipsa de elasticitate a ligamentului transvers al carpului provoac compresia nervului median la trecerea sa prin canalul carpian, genernd sindromul de canal carpian", caracterizat prin dureri i parestezii n teritoriul nervului median (degetele I, II, III i jumtate din IV), dureri ce pot fi exacerbate de percuia pe faa palmar a carpului (semnul Tinnel) i n timp poate aprea atrofia eminenei tenare. Pe msur ce boala avanseaz, distruciile severe cartilaginoase i osoase conduc la deformri importante, cu rezorbii osoase ce pot determina telescopri ale

degetelor. SINDROMUL ARTICULAR Coloana cervical reprezint singurul segment al coloanei vertebrale interesat n AR. Cel mai frecvent afectat este articulaia atlanto-axial. Se manifest prin durere iradiat ascendent spre occiput, parestezii la nivelul umerilor i braelor aprute la micrile capului, sau n cazuri severe, tetraparez spastic lent progresiv. La examenul clinic se observ pierderea lordozei occipito-cervicale, limitarea mobilitii Articulaia temporo-mandibular este frecvent afectat, apar dureri exacerbate de masticaie, afectarea mobilitii (dificultate la nchiderea gurii), crepitaii, iar tomografia computerizat sau rezonana magnetic nuclear evideniaz eroziuni.

SINDROMUL ARTICULAR Picioarele sunt interesate la peste 1/3 din pacienii cu PR. Mai frecvent: MTF talocrurale Deviaia lateral a degetelor i fixarea n flexie a articulaiilor IFP (degetul n ciocan"), precum i hallux valgus pot aprea n formele evoluate. Repartiia nefiziologic a sarcinilor pe suprafaa tlpii poate duce la formarea durioamelor.

SINDROMUL ARTICULAR Genunchii sunt frecvent afectai: n stadiile iniiale, pe lng durere apare tumefacia i ocul rotulian (expresie a acumulrii de lichid sinovial); Presiunea intraarticular crescut poate conduce la mpingerea lichidului spre compartimentul articular posterior, de unde nu se mai poate ntoarce (printr-un mecanism de supap), formndu-se astfel un chist popliteu numit chistul Baker. Limitarea extensiei i fixarea n flexie pot fi, de asemenea, prezente. oldul - n timp poate aprea coxita reumatoid, cu limitarea rotaiei interne sau bursit trohanterian. SINDROMUL ARTICULAR Articulaiile mari (genunchi, old, coate,

umeri) sunt de obicei mai trziu afectate, ele rmnnd asimptomatice mai mult timp. Articulaii fr sinovial (manubrio-sternal, simfiza pubian, discovertebrale) nu sunt interesate de procesul reumatoid. Afectrile extra-rticulare Manifestrile extra-articulare din PR sunt foarte diferite ca expresie i severitate. Numrul i severitatea manifestrilor extraarticulare depind de durata i severitatea bolii. Ele sunt determinate de infiltrate limfoplasmocitare sau procese vasculitice i apar de obicei la bolnavii cu titru mare de FR,

complement seric sczut, complexe imune circulante n concentraie crescut, crioglobuline. Afectrile extra-rticulare Nodulii reumatoizi reprezint cea mai frecvent manifestare extra-articular Nodulii reumatoizi sunt situai subcutan, au o consisten variabil (de la moale la elastic), pot fi mobili sau adereni la periost sau tendoane Au dimensiuni variabile (de la civa mm la civa centrimetrii) sau pot fi multicentrici. Se pot infecta sau pot fistuliza uneori. Afectrile extra-rticulare

Ei apar la 20-35% dintre pacienii cu AR i sunt localizai cel mai des pe suprafeele de extensie (olecranon, ulna proximal), de presiune, burse, tendoane i n vecintatea articulaiilor afectate Uneori pot avea i alte localizri: la nivelul laringelui, sclerelor, cordului, plmnilor, pleurei, rinichilor, i extrem de rar la nivelul leptomeningelui sau corpilor vertebrali. Pacienii care prezint noduli

reumatoizi au aproape ntotdeauna FR n ser. Afectrile extra-rticulare Vasculita, - inflamaia vaselor din diferite teritorii, se poate exprima prin mai multe moduri: Arterit distal cu eroziuni, ulceraii punctiforme sau chiar gangrene; Ulceraii cutanate; Purpur palpabil; Neuropatie periferic (vasculit de vasa nervorum); Arterite viscerale (la nivel cardiac, pulmonar, digestiv, renal, hepatic etc).

Afectrile extra-rticulare Histologic, vasculit reumatoid este o panarterit, n infiltratul inflamator domin mononuclearele, iar necroza fibrinoid se ntlnete n leziunile active. Aceast complicaie apare mai frecvent la brbai, cu titru mare de FR, n formele severe, erozive, ce asociaz i alte manifestri extra-articulare. Afectrile extra-articulare Afectarea pulmonar se poate manifesta n mai

multe moduri: Pleurezia este rar diagnosticat clinic, fiind mult mai frecvent ntlnit necroptic. Fibroza interstiial se datoreaz, probabil, unei reactiviti crescute a celulelor mezenchimale sau poate fi secundar tratamentului cu metotrexat (MTX); Sindromul Caplan reprezint asocierea dintre PR i pneumoconioz; Nodulii pulmonari pot fi unici sau multipli, diagnosticul lor diferenial impunnd biopsia lor; Pneumotoraxul poate fi determinat de situarea subpleural a nodulilor pulmonari, ceea ce poate produce ruptura pleurei; Broniolita ce poate duce la insuficien respiratorie sever; Arterit de vase pulmonare cu dezvoltarea hipertensiunii

pulmonare; Obstrucie respiratorie nalt prin afectarea articulaiilor cricoaritenoidiene. Afectrile extra-articulare Afectarea cardiac poate fi astzi mai uor pus n eviden prin ecocardiografie sau biopsie miocardic prin cateterism cardiac. Pericardita se ntlnete n 50% din cazuri la necropsie, fiind rar evideniabil clinic. Tamponada sau pericardita constrictiv sunt extrem de rare; Miocardita poate fi granulomatoas sau interstiial.

Nodulii reumatoizi localizai la nivel miocardic pot genera tulburri de ritm sau conducere; Endocardita este consecina localizrii nodulilor reumatoizi la nivelul valvelor i poate genera stenoze sau insuficiene (mai ales de valv aortic); Vasculita coronar poate conduce la angin sau chiar infarct miocardic. Ca n toate bolile inflamatorii cronice, procesul de ateroscleroz este mai sever i mai precoce. Afectrile extra-articulare Afectarea renal, dei rar, se poate produce prin vasculita, prezena nodulilor reumatoizi la nivelul parenchimului renal i mai ales ca urmare a tratamentului (AINS, sruri de Au, D-penicillamina, ciclosporina). Totodat, AR este cea mai important cauz de amiloidoz secundar, aceasta putnd s apar ndeosebi n formele severe, cu evoluie

ndelungat i manifestndu-se cel mai frecvent prin sindrom nefrotic. Afectarea neurologic se poate produce prin vasculita de vasa neruorum (polinevrite senzitive, motorii exprimate prin parestezii, paralizii, areflexie, amiotrofie), prin procese compresive (sindromul de canal carpian, compresie medular ca urmare a subluxaiei atlantoaxiale) sau prin infiltrarea meningelui. Afectrile extra-articulare Afectarea ocular este mai frecvent la femei i const n: episclerit, sclerit, scleromalacia perforans ca urmare a localizrii unui nodul reumatoid sub scler, cu

perforarea acesteia i hernierea nodulului n afara globului ocular), keratoconjunctivita sicca n cazul asocierii cu sindromul Sjogren i mai rar irit sau iridociclit. Afectarea ocular poate fi i consecina tratamentului cu hidroxiclorochin. Afectrile extra-articulare Afectarea digestiv este cel mai frecvent urmarea terapiei cu AINS i cortizonice. MTX, lefiunomidul, ciclosporina pot produce afectare hepatic. Rar pot aprea vasculita mezenteric, hepatomegalie. Sindromul Felty este o complicaie redutabil, care apare n formele cu evoluie ndelungat i asociaz AR cu splenomegalia, neutropenia (+/- anemie, trombopenie,

hepatomegalie, adenopatie). Citopenia este determinat de hipersplenism. In cazul infeciilor severe datorate neutropeniei, splenectomia poate avea efecte benefice. Afectarea osoas din AR const n: osteopenie juxtaarticular, eroziuni subcondrale (marginale sau focale) precum i osteoporoz generalizat, toate responsabile de durere, deformare articular i afectare funcional, precum i cu risc crescut de fracturi. Afectarea muscular const n: atrofia fibrelor musculare, miozit inflamatorie nespecific Explorri paraclinice Modificri hematologice: Anemia este cronic simpl, caracteristic tuturor suferinelor inflamatoare cronice, produs prin blocarea fierului n macrofage. Anemia hemolitic autoimun este o manifestare rar a AR. Numrul de leucocite este n general normal; leucopenia

poate aprea n sindromul Felty sau poate fi consecina tratamentului imunosupresor. La pacienii aflai sub corticoterapie cronic poate aprea o uoar leucocitoz, dar formula leucocitar rmne normal. Trombocitoza poate fi ntlnit n formele foarte active de boal. Explorri paraclinice Sindromul inflamator nespecific creterea VSH-ului PCR Fibrinogen Gama-globulinele Explorri paraclinice Modificri imunologice: FR este pozitiv la 65-80% dintre pacienii cu

AR. Titrul FR se coreleaz cu activitatea bolii, iar manifestrile extra-articulare apar numai la cazurile seropozitive. Recent au fost descrii Ac mpotriva peptidelor citrulinate, au cea mai mare specificitate n AR (aproximativ 95%) i o sensibilitate comparabil cu a FR. Ei apar precoce n evoluia PR, se gsesc n titruri mai mari n formele severe de boal Explorri paraclinice Examenul lichidului sinovial lichid sero-citrin sau uor opalescent cu caracter de exsudat concentraia de proteine poate ajunge la 6 g/ mm3 celularitate bogat cu predominarea PMN reprezint 75%.

Uneori pot fi evideniate PMN care au fagocitat complexe imune (formate din FR, complement, IgGcelule numite ragocite. FR este ntotdeauna prezent concentraia complementului este sczut Biopsia sinovial poate fi necesar n cazul formelor mono- sau oligoarticulare pentru a permite diagnosticul diferenial cu alte artropatii inflamatorii. Diagnosticul imagistic Examenul radiologic n primele luni de boal, examenul radiologie al articulaiilor afectate poate fi normal. Ulterior se pot evidenia: tumefacia de pri moi periarticulare n special n jurul articulaiilor IFP, RCC, genunchilor i este expresia edemului prilor moi, creterii cantitii de lichid sinovial,

modificrilor inflamatorii de la nivel sinovial. osteoporoz juxta-articular, epifizar i ulterior difuz este produs prin mai multe mecanisme: activarea osteoclastelor, imobilizarea prelungit, unele medicamente, statusul postmenopauzal. ngustarea spaiilor articulare se face treptat i este consecina distrugerii cartilajului articular. In timp, spaiile articulare sunt complet compromise. Diagnosticul imagistic Diagnosticul imagistic Examenul radiologic

eroziunile marginale, geodele i microgeodele apar n stadiile avansate. Eroziunile se evideniaz la interfaa oscartilaj, sunt prost delimitate i au dimensiuni variabile. Geodele i microgeodele zone de liz osoas situate la nivelul osului subcondral, care spre deosebire de chistele osoase ce apar n artroz nu sunt delimitate de un lizereu scleros. Diagnosticul imagistic anchilozele reprezint consecina compromiterii totale osteo-articulare i

intereseaz mai ales carpul, articulaiile MCF, IFP tarsul. Pe lng dispariia complet a spaiului articular, n acest stadiu se observ puni osoase care contribuie substanial la alterarea funciei articulare. Diagnosticul imagistic Examenul radiologic La articulaiile mari, cum sunt genunchii sau articulaiile coxofemurale, modificrile

radiologice apar mai trziu i constau n special n ngustarea spaiului articular i mai rar n eroziuni marginale. Diagnosticul imagistic Subluxaia anterioar la nivelul articulaiei atlantoaxiale este cea mai frecvent modificare radiologic ce poate aprea la coloana cervical i se exprim prin lrgirea spaiului dintre arcul anterior al atlasului i procesul odontoid al axisului pe

radiografia de profil. Diagnosticul imagistic Ecografia articular pune precoce n eviden lichidul sinovial, inflamaia de la nivelul sinovialei i tecilor tendinoase, prezena chistelor sinoviale i panusul. Ecografia regiunii poplitee permite diagnosticul diferenial ntre ruptura de chist Baker i tromboflebita profund de gamb. Rezonana magnetic nuclear (RMN) este o metod imagistic performant care evideniaz precoce eroziunile osoase, chistele osoase subcondrale, alterarea crtilajului articular, hipertrofia sinovialei, starea structurilor periarticulare Criteriile de diagnostic elaborate de American

Rheumatism Association (ARA) 1987 (varianta revizuit) Redoare matinal - articular sau periarticular cu durata de minim 1 or Artrit a 3 sau mai multe arii articulare, cu tumefiere pe seama esuturilor moi, detectat prin observaie de medic Artrita articulaiilor minii: Artrita ce ar include articulaiile interfalangiene proximale(IFP), metacarpofalangiene(MCF) sau radiocarpiene (RC)

Artrita simetric: Includerea simultan a ariilor articulare similare bilateral Nodulii reumatoizi: Noduli subcutanai localizai n regiunea proeminenelor osoase pe suprafaa extensorie sau n aproprierea articulaiilor Factorul reumatoid n serul sanguin Modificri radiologice: Osteoporoz juxtaarticular i /sau eroziuni la nivelul articulaiilor afectate Diagnosticul de AR este considerat veritabil la prezena a cel puin 4 dintre cele 7 criterii sus-numite. Criteriile 1-4 trebuie s persiste cel puin 6 sptmni Criteriile diagnosticul precoce ale artritei reumatoide Tumefierea a mai mult de 3 articulaii Redoare matinal de peste 30 minute

FR, Ac-anti peptid ciclic citrulinat (CCP), VSH, Proteina C reactiv Simptomatologie de peste 6 sptmni Durere la palparea articulaiilor metacarpo i metatarso-falangiene Clasificarea Evoluia maladiei este clasificat n conformitate cu criteriile de evoluie a procesului reumatoid elaborate de ARA, astfel: Evoluie lent-progresiv: deformare articular moderat, 2-3 articulaii noi afectate, stadiul radiologic I-II, clasa funcional I, activitatea maladiei gradul 1-2 i lipsa atingerii sistemice Evoluie rapid-progresant: deformare articular grav, afectarea a 3 i mai multe articulaii n procesul reumatoid, stadiul radiologic are o avansare de dou trepte n decursul unui an, clasa funcional IIIII, activitatea procesului reumatoid 2-3, prezena afectrilor extraarticulare.

n funcie de detectarea factorului reumatoid n serul pacienilor, AR se clasific n: Seropozitiv Seronegativ Clasificarea Clasificarea afectrii structurale a articulaiilor, depistate radiologic, s-a efectuat conform criteriilor unanim acceptate, propuse de Steinbrocker O.: Stadiul I (precoce) Nici un semn radiologic de distrugere Aspectul de osteoporoz poate fi prezent Stadiul II (moderat) Osteoporoz cu sau fr leziuni uoare cartilaginoase sau osoase Absena deformaiilor (limitarea mobilitii poate fi prezent)

Atrofie muscular de vecintate Leziuni periarticulare, prezena posibil a nodulilor sau a tenosinovitei Stadiul III (sever): Destrucii cartilaginoase sau osoase Deformri axiale, fr anchiloz fibroas sau osoas Atrofie muscular extins Leziuni periarticulare, prezena posibil a nodulilor sau a tenosinovitei Stadiul IV (terminal) 1. Anchiloz fibroas sau osoas 2. Criteriile stadiului III Clasificarea Clasificarea clinico-funcional: Clasa I: activitate fizic normal, capacitate nealterat de efectuare a tuturor activitilor zilnice; Clasa II: activitile zilnice pot fi efectuate,

dar cu durere i cu reducerea mobilitii articulare; Clasa III: capacitate de auto ngrijire; Clasa IV: imobilizare la pat sau n scaun cu rotile, incapacitate de autongrijire. Diagnosticul diferenial Lupusul eritematos sistemic (LES) Reumatismul articular acut Spondilartropatiile seronegative

Artroza Guta Artrita psoriazic TRATAMENTUL Grupele de preparate SMARD (symptom modifying antirheumatic drugs) care includ: antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) corticoizii DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) care cuprinde: - Metotrexatul

Leflunomiodul srurile de aur antimalaricele de sintez sulfasalazina D-penicillamina Ciclofosfamidei Azathioprina Terapie biologic Anti-inflamatoarele nonsteroidiene (AINS)

reduc durerea i inflamaia, nu modific progresia eroziunilor articulare nu influeneaz apariia manifestrilor extra-articulare au efectul pur simptomatic i se manifest numai pe durata tratamentului AINS CLASIFICAREA J.FROLICH (1997) A. Inhibitorii selectivi de COX-1 Acidul acetilsalicilic n doze mici B. Inhibitorii neselectivi COX-1, COX-2

Diclofenac Ibuprofen Indometacina Naproxen C. Inhibitorii selectivi COX-2 Meloxicam Etodolac

Nimesulid Namubeton D. Inhibitorii ultraselectivi COX-2 (Coxibii) Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib INFLAMAIA ACIDUL ARAHIDONIC AINS COX 2 selectivi COX-2 COX-1 TxA2 trombocite

PGE2 renal PG2 Endoteliu, mucoasa Funcii fiziologice Proteaze Mediatori inflamatorii PG proinflamatorii

INFLAMAIE AINS B. Inhibitorii neselectivi COX-1, COX-2 Diclofenac 150 mg/zi n 2 prize 6-7 sptmni Ibuprofen 400 mg de 4 ori n zi, 4-6 sptmni C. Inhibitorii selectivi COX-2 Meloxicam 15-7,5 mg/zi, 1 priz 6-7 sptmni Nimesulid 100 mg de 2 ori /zi 6-7 sptmni D. Inhibitorii ultraselectivi COX-2 (Coxibii) Celecoxib 100 -200 mg/zi 1 priz 6-7 sptmni Corticoterapia Local - este foarte eficient n ameliorarea simptomelor, dar utilizarea ei trebuie fcut judicios

Sistemic - are un efect simptomatic cu instalare rapid poate fi administrat pe termen scurt, n doze mari, n caz de toxicitate medicamentoas n caz de vasculit sau n alte tipuri de manifestri sistemice ale bolii, se prefer administrarea sub form de puls-terapie; este indicat n puseiele evolutive severe ale bolii sau n formele cu manifestri clinice severe, febr, astenie fizic important; se poate indica ca monoterapie, dac este cazul, n timpul sarcinii; administrarea n doze mici i pe termen scurt, la iniierea terapiei remisive, pn la instalarea efectului acesteia (bridge-therapy"); de menionat c administrarea oral zilnic este asociat cu cele mai frecvente reacii adverse. Corticosteroizii sistemici inhib sinteza citokinelor ceea ce modific proliferarea, diferenierea i interaciunea celulelor inflamatorii;

inhib producerea leucotrienelor, a prostaglandinelor i tromboxanului; reduce diferenierea monocitelor n macrofage, micorarea chemotaxisului, adeziunii celulare i a fagocitozei; inhib limfocitele T i a diferenierea limfocitelor B n plasmocite; modific procesarea antigenului i expresiei moleculelor de histocompatibilitate; micoreaz exsudarea plasmatic previne remodelarea tisular. Corticosteroizii sistemici

Efectele adverse sistemice deseori limiteaz corticoterapia; snt dependente de doz. Cele mai frecvente efecte adverse snt: faa n lun plin cu acnee Hirsutismul obezitatea troncular flatulena i alte simptome gastrointestinale retenia hidrosalin cu hipopotasiemie hipertensiunea arterial infeciile recurente Amenoreea

Corticosteroizii sistemici diabetul steroidic ulceraii i sngerri gastroduodenale Osteoporoza osteonecroza aseptic Miopatia cataracta subcapsular

tulburrile psihice. La copii poate fi oprit creterea. Problema principal a tratamentului cortizonic de durat o reprezint deprimarea funciei corticosuprarenalelor proprii (care ncepe deja de la o doz de aproximativ 10 mg/zi de prednisolon). Terapia remisiv (DMARD) Are potenialul de a pstra integritatea i funcionalitatea aparatului osteo-articular, S-a dovedit c aproximativ 75% din pacienii cu AR prezint eroziuni articulare n primii 2 ani de evoluie, iar iniierea unui tratament agresiv n primul an amelioreaz substanial potenialul distructiv al bolii. In cazul n care aceste leziuni s-au produs deja, iar sinovita este activ i persistent, terapia

remisiv trebuie de asemenea nceput pentru a ncetini evoluia distruciilor i a preveni apariia altora noi. Terapia remisiv (DMARD) Medicamente Contraindicaii Reacii adverse Monitorizarea siguranei Testele necesare Frecvena monitorizrii

1/lun la debutul tratamentului, apoi 1la 3 luni Metotrexat Afectare hepatic, insuficien renal avansat, insuficien medular, sarcina, alptarea Pneumopatie interstiial, hepatit, ciroz reacii dispeptice, infecii

recurente, citopenii ALT, AST, creatin, HLG Leflunomid Imunodeficiene severe, insuficien hepatic, renal sau medular avansate, sarcina, alptarea Diaree, hepatite, HTA, alopecie

HLG, ALT, La debut 1 la AST 15-30 zile timp de 6 luni apoi 1 la 1-2 luni Sulfasalazina Intoleran la sulfasalazin, deficit de G6PD Dereglri dispeptice, hepatite, sd. Lyell, citopenie sanguin

HLG, AST, ALT 1/lun Terapia remisiv (DMARD) Ciclosporina sarcina, alptarea, alergie HTA, nefropatie, hiperuricemie, hepatite, hipertrihoz, parestezii, crampe musculare

Creatinina, ALT, AST 1/lun Hidroxyclorochina retinopatie Retinopatie, depozite corneene, deficit de acomodare, reacii dispeptice, prurit, vertije Examen

oftalmologi c complet 1/an Azatioprina sarcina neutropenie HLG 1/lun Sruru de aur

LES, nefropatie, insuficien cardiac sau hepatocelular, sarcina, alptarea Erupii cutanate, prurit, HLG, aphte, nefropatie creatinina, fosfataza alcalin, proteinuria La debut 1/lun, apoi 1la 2 luni

D-penicillamine LES, miastenie, nefropatie, hemopatie, alergie, sarcina, alptarea Erupii cutanate, prurit, HLG, stomatite, maladii creatinina, auto-imune induse, proteinuria nefropatie 1/lun

Methotrexatul Methotrexatul (MTX) cel mai utilizat, standardul de aur" n tratamentul AR. MTX este un analog structural de acid folic, care se leag de dihidrofolat-reductaza i o inactiveaz, inhibnd astfel metabolismul purinic i a acizilor nucleici. MTX stimuleaz activitatea ecto-5-nucleotidazei, enzim ce convertete adenina n adenozin. Adenozina are efecte antiinflamatoare puternice i inhib funcia neutroflelor.

Efectele terapeutice ale MTX sunt determinate att de aciunile sale citostatice, imunosupresoare ct i de cele antiinflamatoare Administrarea MTX (oral sau parenteral) se face sptmnal. Doza poate fi dat ntr-o singur administrare sau poate fi spaiat n 24 de ore. Doza de ntreinere este cuprins ntre 7.5-25 mg/sptmn. Administrarea concomitent a unei doze de 1 mg/zi de acid folic i scade toxicitatea fr a-i reduce eficacitatea. Methotrexatul La 4 ore de la administrarea MTX concentraia sa din lichidul sinovial este egal cu cea din plasm. MTX este metabolizat hepatic, fiind excretat mpreun cu metabolitul su prin filtrarea glomerular i secreie tubular Efectul terapeutic al MTX se manifest dup 4-6

sptmni de tratament. El este eficient la aproximativ 80% dintre pacieni, fiind indicat la pacienii cu boal uoar, moderat sau foarte activ, precum i n asocieri medicamentoase. Contraindicaii absolute: hipersensibilitatea la MTX, sarcina, lactaia, depresia medular sever, iar cele relative sunt: boal hepatic preexistent, insuficien renal, boal pulmonar sever. Tratamentul trebuie ntrerupt temporar n caz de infecii acute sau intervenii chirurgicale majore. Leflunomide (LF)

Constituie o nou perspectiv terapeutic i o alternativ pentru pacienii care nu mai rspund sau nu mai tolereaz tratamentul cu MTX. El inhib dihidro-orotat-dehidrogenaza (DHODH), enzim mitocondrial necesar sintezei de novo a nucleotidelor pirimidinice. Astfel este blocat proliferarea limfocitelor. LF se administreaz n doz de 100 mg/zi timp de 3 zile, urmat de o doz de ntreinere de 20 mg/zi. LF poate fi folosit att n formele precoce ct i n cele tardive ale bolii. Rspunsul terapeutic se instaleaz rapid, fiind maxim dup 4 sptmni (doza iniial de 100 mg/zi timp de 3 zile contribuie probabil la acest rspuns rapid). Eficacitatea sa se menine i dup 2 ani de tratament. De asemenea, LF ncetinete progresia radiologic a bolii n toate etapele sale, mai mult dect placebo, MTX sau sulfasalazina

Hidroxiclorochina Hidroxiclorochina are locul n terapia AR ndeosebi n formele uoare de boal sau n combinaii terapeutice. Ea este utilizat n formele precoce, uoare sau medii, ca o punte spre alte DMARDs. Nu exist date care s dovedeasc c hidroxiclorochina are efect pe rata de progresie a leziunilor distructive osteo-cartilaginoase. Beneficiile terapeutice apar la aproximativ 40% din bolnavi. Schemele terapeutice utiliznd doze de pn la 400 mg/ zi se acompaniaz cu o frecven redus a reaciilor adverse (oculare, hematologice, renale). Sulfasalazina (SSZ) Mecanismul de aciune al SSZ este antiinflamator (prin

acidul 5-aminosalicilic), antibacterian (prin sulfapiridin) i imunomodulator. Dozele utilizate n prezent (2000-3000 mg/zi) SSZ este indicat la pacienii cu boal uoar sau moderat, la care MTX este contraindicat sau n combinaii terapeutice cu MTX, LF sau hidroxiclorochina. Reacii adverse cele mai frecvente ale SSZ sunt: digestive (grea, vrsturi, dureri abdominale, diaree), cutanate (rash, prurit), hematologice (leucopenie cu neutropenie, anemie macrocitar, anemie aplastic), hepatice (creterea transaminazelor), neuropsihice (depresie). Ciclofosfamida Ciclofosfamida este un agent alchilant cu aciune de inhibiie a sintezei acizilor nucleici i prin aceasta cu efect depresor att pe limfocitul

T ct i B. Se indic n puls-terapie n doz de 1g lunar, pn la doza total de 10 g, de obicei asociat cu un corticosteroid, n formele severe de boal, intens active, cu determinri extra-articulare, amenintoare de via. Tratamentul biologic n AR Agenii biologici sunt substane care posed capacitatea de a interaciona cu componentele specifice ai inflamaiei, fiind evideniate urmtoarele grupuri: anticorpi monoclonali (MAB) antagonitii de receptor receptorii solubili Tratamentul biologic n AR

Anticorpi monoclonali este produsul unei clone de limfocite. Primii anticorpi monoclonali sintetizai erau n majoritatea sa de origine murinic, cu un potenial sporit pentru reacii anafilactice i a infeciilor, n special la reluarea tratamentului. Ceva mai trziu, datorit progreselor de inginerie genetic s-a reuit de a obine anticorpi chimerici (imunoglobin murinic la care fragmentul Fc este de origine uman), umanizai (la care i fragmentul Fab este de origine uman) sau anticorpi monoclonali n ntregime umani.

Antagoniti de receptori sunt proteine biologic inactive care intr in competiie cu citokinele fa de receptorii lor membranari. Receptorii solubili - reprezint poriuni extramembranare sau intracitoplasmatic a receptorului de membran, care i menine afinitatea sporit fa de citokina respectiv. Astfel, leag citokina dat nainte ca aceasta s ajung la celula int. n funcie de intele atacate, agenii biologici sunt clasificai n: ageni biologici mpotriva unor inte citokinice ageni biologici mpotriva unor inte non-citokinice Tratamentul biologic n AR Medicament Contraindicaii Efecte adverse

Monitorizare paraclinic Testele necesare Frecvena monitorizrii Anti-TNF (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) Infecii recurente, tuberculoz, maladiile demielinizante, neoplasme, insuficiena cardiac, sarcina,

alptarea, imunizarea cu vaccinuri vii Complicaii infecioase, tuberculoza, inducerea maladiilor autoimune, neoplasmelor Anticorpi n caz de antinucleari semne clinice i paraclinice de lupus Anti-IL 1-RA

(Anakinra) Sarcina, alptarea, insuficiena renal sever, alergie la medicament Riscul infeciilor severe, exarcerbarea artritei, neutropenie, iritarea la locul injeciei HLG 1/lun primele 6 luni, apoi 1 la 3 luni

Anti-CD20 (Rituximab) Sarcina, alptarea Reacii postinfuzionale (la prima infuzie):frisoane, hipotensiune, febr, citopenie sanguin HLG regulat

Infliximab Este un anticorp monoclonal chimeric (murinic-uman) de tip IgGl, care se leag de TNF-a i i blocheaz activitatea. Poriunea murinic leag pentru TNF-a, iar cea de origine uman este responsabil de funciile efectoare. Infliximab

Doza uzual este de 3 mg/kg administrat n sptmna 0, 2, 6-i ulterior la 8 sptmni. Dac rspunsul nu este corespunztor se poate mri doza (pn la 10 mg/ kg) sau se pot reduce intervalele dintre administrri. Efectele tratamentului se observ dup o sptmn i sunt maxime la 3 sptmni. Asocierea tratamentului cu MTX prelungete durata remisiunii, MTX mpiedicnd formarea anticorpilor mpotriva poriunii murinice a infliximabului. Reaciile adverse au fost minore: urticarie, somnolen, astenie, prurit, febr, cefalee, vertij, grea. Incidena infeciilor (mai ales a cilor respiratorii i urinare) a fost uor mai mare dect n grupul placebo. S-au observat ns i apariia anticorpilor anti-ADNdc i chiar a sindromului lupus-like. Riscul apariiei infeciei tuberculoase sau a reactivrii unei tuberculoze (pulmonare sau extra-pulmonare)

impune monitorizarea atent a pacienilor. Rata de apariie a cancerului este similar celei prevzute statistic pentru populaia general. Adalimumab A fost realizat prin inginerie genetic un Ac monoclonal IgGl anti-TNF-a complet umanizat. i exercit efectul prin blocarea TNF-a i mpiedicarea legrii sale de receptorii celulari specifici. Fiind complet umanizat, adalimumabul este mai puin imunogen, de aceea nu necesit administrarea obligatorie cu un alt agent imunosupresor (de exemplu MTX). Doza uzual este de 40 mg s.c. la 2 sptmni. Etanercept

Receptori solubili de TNF-a este o protein de fuziune obinut prin inginerie genetic, format prin combinarea a dou lanuri identice de receptori recombinai de TNF-a (p75- tip II) cu fragmentul Fc al IgGl. Etanercept A fost folosit att ca monoterapie la pacieni cu AR, cu efecte favorabile, ct i n asociere cu MTX . Produsul se administreaz 25 mg s.c. de 2 ori/sptmn. Efectele favorabile se obin la 71% din pacieni i apar dup

primele dou sptmni. Reaciile adverse sunt minore (iritaie la locul injectrii i infecii de tract respirator superior) i n general se rezolv fr s fie necesar ntreruperea terapiei. Majoritatea reaciilor adverse apar n prima lun de tratament. Infecii severe au aprut la 2.9% din pacieni, 16% au dezvoltat Ac fa de receptorul solubil i la 15% au aprut Ac antinucleari sau anti-ADNdc. Nu s-au raportat cazuri de LES sau afeciuni limfoproliferative. Anakinra Antagonistul de receptor de IL-1 (IL-lra) este un antagonist natural care se leag de ambele tipuri de receptori de IL-1, tip I i tip II, fr ca prin aceasta s fie stimulat celula. Sunt necesare cantiti mult mai mari de antagonist, fa de

cantitile corespunztoare din citokina respectiv, pentru a produce un efect inhibitor. Efectul terapeutic se obine rapid, dup aproximativ 2 sptmni, rezultate optime fiind obinute cu doza de 2 mg/kgc/zi. Tolerana preparatului a fost de asemenea bun, cea mai frecvent reacie advers fiind iritarea la locul injeciei. Alte reacii adverse ntlnite au fost: exacerbarea artritei, artralgii, dureri abdominale, infecii de tract respirator superior. Rituximab (Mabthera) Anticorpi monoclonali creai pentru a aciona asupra limfocitelor B la cei CD20 pozitive

Regiune fix, de origine uman Regiunea variabil de origine murin Regiunea murin se fixeaz de suprafaa B-limfocitelor prin antigenul CD20 Regiunea constant, de provenien uman activeaz mecanismele celulare pentru a induce depleia B limfocitelor Rituximab (Mabthera) B limfocitele pot funciona drept

celule prezentatoare de antigen n sinoviala articular B-limfocitele pot secreta citokine proinflamatorii precum TNF- i chemokine Sunt productoare de auto-Ac (FR) Mecanismele de depleie a B limfocitelor se realizeaz prin: Citotoxicitate mediat de complement Citotoxicitate mediat celular Apoptoz - se administreaz n 2 infuzii i/v de 1000 mg la 1 i 15 zi cu durata infuziilor de 3-4 ore. Concomitent pacienii administreaz i steroizi

dup schem pentru a minimaliza reaciile postinfuzionale. Terapia combinat Indicaia acestei terapii este reprezentat de lipsa de eficien a monoterapiei. Efectele terapeutice sunt aditive sau sinergice, eficiena fiind real, dar nu spectaculoas. Reaciile adverse sunt comparabile cu cele ale monoterapiei. MTX este cel mai utilizat n combinaiile terapeutice. Rezultate bune s-au raportat in cazul asocierii MTX cu LF, infliximab, etanercept, SSZ, hidroxiclorochin i ciclosporin. Exist adepi att pentru o abordare de tip step-up", n care drogurile se introduc treptat, ct i pentru o abordate de tip step-down", n care se ncepe cu o schem de 2-3 medicamente care, n funcie de

rspunsul terapeutic se reduce ulterior. Cei mai muli autori recomand ns modalitatea de lrgire progresiv a schemei terapeutice. Criterii de ameliorare n prezent sunt utilizate dou seturi de criterii pentru aprecierea ameliorrii procesului reumatoid EULAR i ACR. Criteriile ACR Numrul articulaiilor dureroase ameliorare 20%, 50% sau 70% Numrul articulaiilor tumefiate ameliorare 20%, 50% sau 70% VSH- ameliorare 20%, 50% sau 70% Aprecierea global al activitii bolii de ctre pacient (SVA) ameliorare 20%, 50% sau 70% Aprecierea global al activitii bolii de ctre pacient (SVA) ameliorare 20%, 50% sau 70% Durata redorii matinale - ameliorare 20%, 50% sau 70% Aprecierea durerii (SVA) - ameliorare 20%, 50% sau 70%

Gradul insuficienii funcionale - ameliorare 20%, 50% sau 70% Criteriile EULAR DAS/DAS28 Bun - ameliorare > 1,2 fa de nivelul bazal Moderat ameliorare > 0.6 - 1,2 fa de nivelul bazal Nesatisfctor ameliorare 0.6 fa de nivelul bazal Criterii de remisiune ACR: 5 sau > dintre urmtoarele criterii trebuiesc ndeplinite cel puin 2 luni consecutiv Redoare matinal < 15 minute Fr astenie Fr dureri articulare Fr sensibilitate sau durere la mobilizare Fr tumefacie de pri moi sau la nivelul tecilor tendinoase VSH: norma Tratamentul chirurgical n stadiile precoce se poate apela la tratament chirurgical pentru realizarea unei sinovectomii (n cazul unei articulaii rezistente la tratamentul medicamentos), intervenii pentru sindromul de canal carpian, rupturi tendinoase, subluxaia atlanto-axiala, ruptura chistului Baker. n stadiile tardive, n care s-a ajuns la anchiloz, artroplastia cu protezarea total a articulaiei respective este singura metod terapeutic care poate ameliora statusul funcional al pacientului. Tratamentul balneo-fizical Tratamentul balneo-fizical trebuie aplicat cu mare pruden pacienilor cu AR i trebuie

rezervat doar perioadelor de remisiune ale bolii (n caz contrar poate prelungi puseele evolutive). El const mai ales n kineto i hidroterapie, care pot: ameliora durerea reduc inflamaia tonific musculatura previn osteoporoza previn atrofiile musculare. MULUMESC PENTRU ATENIE!

Recently Viewed Presentations

  • Title here - Texas

    Title here - Texas

    After all periods of time for any reconsideration or appeal have expired, HHSC-IG UR will submit RUG Changes. NFUR RUG changes in managed care will be reflected in the SAS record sent to MCOs by TMHP. No letters will be...
  • Create a Poster using PowerPoint 2010 Open Document

    Create a Poster using PowerPoint 2010 Open Document

    To copy text from another document, make the text box first, then copy-and-paste into the text box. Resize text box and font size as necessary. To resize text box, click on block handles to adjust in one direction. Hold shift...
  • Kernel Regression Based Image Processing Toolbox

    Kernel Regression Based Image Processing Toolbox

    Kernel Regression Based Image Processing Toolbox for MATLAB Hiroyuki Takeda Multi-Dimensional Signal Processing Laboratory University of California, Santa Cruz Directory Structure Kernel Regression This directory contains the main functions of kernel regression. Support Functions This directory contains the sub functions...
  • World War II

    World War II

    War Productions Board (WPB) Ensured constant production of resources for armed forces. Set which companies would convert from peacetime to wartime production. Allocated raw materials. Organized nationwide drives to collect scrap iron, tin cans, paper, rags, and cooking fat →...
  • IGCSE FM/C1 Sketching Graphs Dr J Frost (jfrost@tiffin.kingston.sch.uk)

    IGCSE FM/C1 Sketching Graphs Dr J Frost ([email protected])

    C . cuts the . x-axis at the point . A. (a) Write down the coordinates of the point . A. (b) On separate diagrams sketch the curve with equation (i) y = f(x + 3), (ii) y = f(3....
  • Media Literacy - Yola

    Media Literacy - Yola

    Media Literacy Applications Practicing the Process 5 Core Concepts Center for Media Literacy www.medialit.org 1. All media are "constructed." 2. Media are constructed using a creative "language" with its own "rules." 3. Different people experience the same media message differently....
  • Water Allocation Committee Watauga River Basin Water Resources

    Water Allocation Committee Watauga River Basin Water Resources

    Basin plans shall provide that all point and nonpoint sources of pollutants jointly share responsibility in reducing pollutants in the State's waters [§143-215.8B(b)(1)] Basin plans should also include information about all transfers in and out of the basin as required...
  • Standard Operating Procedures - SKYbrary

    Standard Operating Procedures - SKYbrary

    Standard Operating Procedures ... to situational awareness Reduce risks of conflicts ICAO Air Nav Services on A/C Operations FAA AC 120-71 + JAR-OPS 1.104 IATA HFWG on "Adherence to SOP" Outline and Objective of the Presentation In earlier times: Incidents...