Presentazione di PowerPoint

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Trasporto degli elettroni e fosforilazione ossidativa 1 2 Gli organismi aerobici durante il processo di ossidazione dei carburanti metabolici consumano ossigeno e producono biossido di carbonio:

C6H12O6 + 6O2 6CO2 + 6 H2O suddivisa in due semireazioni: C6H12O6 + 6O2 6CO2 + 12 H+ + 12 eOssidazione degli atomi di C del glucosio 6O2 + 12 H+ + 12 e-

6 H2 O Riduzione dellossigeno molecolare 3 Gli e- rilasciati durante lossidazione del glucosio non sono trasferite direttamente allO2 ma ai coenzimi NAD+ e FAD

tramite i coenzimi, gli e- passano alla catena di trasporto degli e- 4 Durante il processo di trasporto degli elettroni accadono i eguenti eventi: 1) NADH e FADH2 sono riossidati a NAD+ e FAD 2) il trasferimento degli e- partecipa allossidazione-riduzione di 10 centri redox localizzati in 4 complessi enzimatici 3) durante il trasferimento degli e-, dal mitocondrio vengono espulsi dei

protoni con la generazione di un gradiente protonico attraverso la membrana mitocondriale. 5 6 Struttura di un mitocondrio 80%

proteine 50% lipidi 50% proteine 7 NAD+, NADH, NADP+, NADPH, FAD, FADH2 non possono attraversare la membrana mitocondriale interna 8

Sistemi navetta di substrati: si servono di isoforme citoplasmatiche e mitocondriali dello stesso enzima per trasportare gli elettroni dal citosol al mitocondrio. 9 Gli elettroni del NADH vengono trasportati dal citosol allinterno del mitocondrio mediante un processo che implica 3 tappe.

Il sistema navetta del glicerofosfato trasferimento di una coppia di e- glicerolo 3-P deidrogenasi isozima FAD dip.

10 Shuttle malato aspartato (fegato, muscolo cardiaco) il NADH(H+) formatosi nella glicolisi pu essere ossidato a spese dellossalacetato: (e-) 4 1 malato deidrogenasi

(reaz. di riduzione) mmi 3 2 reaz. di transamminazione malato deidrogenasi ossidato nella catena respiratoria

(reaz. di ossidazione) 11 MITOCONDRIO Meccanismo conformazionale del traslocatore ADP-ATP: adenina nucleotide traslocasi 12 I due sistemi di trasporto mitocondriale per il Ca

2+ I MT funzionano da tamponi per il calcio citosolico. Importanza della distribuzione intracellulare del calcio: contrazione muscolare, trasmissione neuronale, secrezione, azione degli ormoni

antiporto con ioni Na+ Lentrata nella matrice promossa dal potenziale di membrana negativo che attrae gli ioni positivi. La velocit dipende dalla [Ca++] esterna matrice mitocondriale

Se la [Ca++]cit Se la [Ca++] cit = aumenta lentrata = diminuisce lentrata 13 La catena respiratoria libera energia grazie alla differenza dei potenziali di riduzione tra il donatore (NADH + H +) e laccettore (O2) di elettroni. Gran parte di questa energia viene impiegata

dallATP sintasi per convertire lADP in ATP 14 Il flusso di elettroni pu produrre un lavoro biologico: nel circuito che potenzia un motore, la fonte di e- pu essere una batteria che contiene due specie chimiche che hanno una diversa affinit per gli e- . Il flusso elettronico proceder spontaneamente nel circuito guidato da una forza proporzionale alla differenza tra le due affinit detta forza elettromotrice (fem).

La fem pu generare un lavoro se al circuito viene collegato un trasduttore energetico. 15 In un analogo circuito biologico la fonte di elettroni un composto ridotto come per es. il glucosio. Quando viene ossidato enzimaticamente sono rilasciati e- che fluiscono spontaneamente attraverso una serie di trasportatori intermedi fino a raggiungere una specie chimica con unelevata affinit per gli e- come lossigeno. La forza motrice che si genera fornisce energia ad una variet di

trasduttori molecolari (enzimi e proteine) che compiono un lavoro biologico. 16 Lossidazione biologica completa di sostanze organiche nutrienti crea un flusso di elettroni che procede verso lossigeno mediante una serie di trasportatori di elettroni intermedi che si comportano come un ponte a cestelli: reazione redox esoergonica: gli elettroni passano spontaneamente da

un trasportatore a bassa affinit per gli elettroni ad un altro con affinit maggiore e cos via. La reazione complessiva : sostanza organica + O2 CO2 + H2O + energia 17 Il sistema mitocondriale di trasporto degli e- non altro che una sequenza di reazioni di ossido riduzione Durante le reazioni redox, gli elettroni trasferiti possono passare direttamente dai donatori agli accettori:

Fe2+ + Cu2+ Fe3+ + Cu+ In alternativa, gli elettroni possono essere trasferiti da un donatore a un accettore mediante un trasportatore di elettroni: XH2 + Y X +Y H2 NADH + H+ + FAD NAD+ + FADH2 18 Le forme ossidate e ridotte dei composti sono dette coppie redox. donatore di e- (agente riducente)

accettore di e- (agente ossidante) La facilit con la quale gli e- passano dal riducente allossidante espressa quantitativamente dal valore del potenziale di ossido-riduzione del sistema. 19 donatore di e- (agente riducente) accettore di e- (agente ossidante) In una coppia redox il riducente con un potenziale di ox-red molto negativo cede facilmente i suoi e- a coppie con potenziali redox meno negativi o pi positivi

Viceversa un forte ossidante (caratterizzato da un potenziale redox molto positivo) mostra una grande affinit per gli e-. 20 onoscendo i potenziali standard di ox-red si pu predire la direzione del flusso di e - Il pi forte agente ossidante cio ha elevata affinit per gli elettroni

e- 21 La catena di trasporto degli elettroni pu essere divisa in 4 complessi: Schema dei complessi e del percorso degli elettroni nella catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri 22 La catena respiratoria comprende 3 complessi proteici inseriti

nella membrana mitocondriale interna (complessi I, III e IV) e molecole di trasferimento mobili, quali il coenzima Q e il citocromo-c: complesso I: NADH deidrogenasi complesso III: citocromo-c reduttasi complesso IV: citocromo-c ossidasi II Il complesso II la succinato deidrogenasi, lunico enzima presente del ciclo dellacido citrico presente

nella membrana interna mitocondriale. Il complesso V, 23 lATP sintasi, non partecipa al trasferimento di elettroni Tutti i complessi della catena respiratoria sono formati da numerose subunit polipeptidiche e contengono una serie di coenzimi redox legati alle proteine: Flavine: FMN e FAD nei complessi I e II Coenzima Q Centri Ferro-Zolfo: complessi I, II e III

Gruppi eme: II, III e IV I trasportatori flavinici e il CoQ sono trasportatori misti: trasportano elettroni e H+ I centri Ferro-Zolfo e i gruppi eme dei citocromi sono trasportatori puri: trasportano elettroni 24 Nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) e nicotinamide adenina dinucleotide fosfato

(NADP+). R= H nel NAD+ R= PO3- nel NADP 25 LFMN e il FAD subiscono delle reazioni di ossido-riduzione

reversibili. LFMN saldamente legato al complesso-I della catena respiratoria e non si comporta come un substrato diffusibile. Il FAD tenacemente legato al complesso II, o succinato deidrogenasi. Le flavine sono dei derivati della vitavina riboflavina

26 Flavina adenina dinucleotide (FAD) Costituita da FMN + AMP 27 Il CoQ diffusibile e pu spostarsi, durante il trasporto elettronico, tra molecole donatrici

e accettrici. 28 Stati di ossidazione di Flavin mononuleotide (FMN) e Coenzima Q (CoQ) o ubichinone IL FMN e il CoQ (che possono trasferire uno o due elettroni per volta) sono il punto di contatto tra il donatore di due elettroni NADH e i citocromi accettori

di un solo elettrone 29 Forma ossidata Forma radicalica Forma ridotta

30 I centri Fe-S, come i nucleotidi flavinici, sono strettamente legati alle proteine. Il ferro legato allo zolfo elementare e ai gruppi tiolici di cisteine messe a disposizione dalla proteina. Bench in un centro possano essere presenti vari atomi di ferro, i centri ferro-zolfo partecipano a reazioni di trasferimento di un solo elettrone Esempi di centri ferro-zolfo

31 I citocromi rappresentano lultima classe di componenti che partecipano al trasporto degli elettroni. I citocromi sono delle proteine contenenti eme. Ciascun citocromo costituito da una catena polipeptidica e da un gruppo eme specifico. Il ferro presente nei citocromi, ma non quello nellemoglobina, subisce delle ossido-riduzioni fisiologiche passando dallo stato ferroso (2+) a quello ferrico (3+) e viceversa

Struttura del citocromo c mitocondriale 32 Esempi di gruppi eme I gruppi eme sono composti tetrapirrolici contenenti ferro 33

Sequenza del trasporto degli elettroni 4 H+ Complesso I Complesso II Succinato deidrogenasiFAD FeS, cit b560

34 Complesso I (NADH deidrogenasi) NADH Q NADH deidrogenasi (FMN) 4 H+

4 H+ 35 Complesso II: catalizza lossidazione del FADH2 da parte del CoQ FADH2 + CoQ (ossidato) FAD + CoQ

(ridotto) 4 H+ Complesso I Complesso II Succinato deidrogenasi/ glicerofosfato deidrogenasi 36

Il complesso III catalizza lossidazione del CoQ (ridotto) da parte del citocromo c CoQ (ridotto) + citocromo c citocromo c (ridotto) + CoQ

(ossidato) (ossidato) 4 H+ Complesso I Complesso II 37 Ciclo Q :

1) accoppiamento del trasferimento degli e- (dal CoQ al cit.c) con il trasporto dei protoni transmembrana. 2) facilita il passaggiio dallubichinolo (che trasporta 2 e-) al cit.c (che trasporta 1 e-) (*) (*)

il semichinone trasferisce le- prima ad un centro FeS detto Centro di Rieskie e poi al cit.c1. 38 Ciclo Q: 1) e- centro FeS

cit. c1 ridotto cit. c (*) 2) e- cit. bL

cit. bH UQ (ubichinone ossidato) ubichinone ridotto (semichinonico) che capta due protoni dal versante della matrice

per formare QH2 39 Il complesso IV (citocromo c-ossidasi) catalizza lossidazione del citocromo c ridotto da parte dellO2, laccettore terminale degli elettroni nel processo di trasporto degli elettroni citocromo c (ossidato) ossidato) + H2O citocromo c (ridotto) + O2

4 H+ 2 H+ Complesso I Complesso II citocromo c ossidasi 40

41 42 Anemia da carenza di Ferro Fabbisogno di ferro in un uomo adulto: 1mg/die in una donna in et fertile: 2mg/die in una donna in gravidanza: 3mg/die Il ferro necessario per il mantenimento di una quantit normale di Hb, di citocromi e di centri ferro-zolfo.

43 44 45 46 47

Il trasporto degli elettroni lungo la catena respiratoria determina un passaggio di protoni dalla matrice mitocondriale allo spazio intermembrana 48 49 LATP sintasi (F1Fo-ATPasi), una proteina transmembrana costituita da pi

subunit con un peso complessivo di 450 KD. Fo (o perch lega lantibiotico oligomicina B) costituita nei mammiferi da 6 copie di una proteina che attraversa la membrana che formano un canale polare per il passaggio di H+. F1 costituita da subunit 33Le subunit e sono disposte in modo alternato. Lo stelo costituito dalla subunit

associato alle subunit ed 50 51 Disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa La presenza nella membrana interna di un agente che ne aumenta la permeabilit agli ioni H+ disaccoppia la fosforilazione ossidativa dal trasporto degli elettroni in quanto fornisce una strada per la dissipazione del gradiente protonico elettrochimico che non necessita

della sintesi di ATP. La dissipazione di un gradiente elettrochimico di H +, che viene generato dal trasporto degli elettroni ed disaccoppiato dalla sintesi di ATP, produce calore . 52 Meccanismo dazione del 2,4-dinitrofenolo Uno ionoforo trasportatore di protoni, come il DNP, disaccoppia la fosforilazione ossidativa dalla catena di trasporto degli elettroni dissipando il gradiente elettrochimico di protoni generato dal

trasporto degli elettroni. 53 Controllo coordinato della glicolisi e del ciclo dellacido citrico 54 Nella riduzione di O2 si cela un pericolo: -il trasferimento di 4 elettroni d origine a prodotti innocui - il trasferimento di un singolo elettrone forma un anione

superossido -il trasferimento di 2 elettroni genera un perossido O2 e- . O2 - e- O2 2-

55 I derivati tossici dellossigeno molecolare (ROS) vengono rimossi da enzimi protettivi . 2 O2 + 2H+ .

2 H2O superossido dismutasi Catalas i O2 + H2O2

O2 + 2H2O 56 Miopatie mitocondriali -il lattato si accumula nel liquido cerebrospinale -crampi, debolezza muscolare, encefalopatia -esame dei MT del tessuto muscolare -trattamento con CoQ10 -Carenza di CoQ10: forma rara che colpisce i bambini.

57 Malattie mitocondriali -Neuropatia ottica ereditaria di Leber (mutazione del Complesso I) - Miopatie mitocondriali -I mitocondri svolgono un ruolo centrale nellapoptosi 58

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