Introduction Du Virus Influenza H7n7 Chez Les Personnes En ...

Introduction Du Virus Influenza H7n7 Chez Les Personnes En ...

De la grippe au SRAS, la plasticit gntique virale est facteur d'mergence Visioconfrence, organise par le CCSTVN, l'Institut Pasteur et l'AUF mardi 30 septembre 2008 AUF (4 place de la Sorbonne) 1 mergences virales et volution des populations et des activits humaines Avant lapparition de lhomme - 400 000 Homo sapiens Premiers hommes Homo genus - 3 000 000 ans 2 Domestication des petits et des grands ruminants -15 000 Temps historiques Invention de lcriture

Peintures de Lascaux - 8 000 ans - 3 000 ans Virus et maladies virales mergentes de 1973 2003 Anne Pathog ne Maladie 1973 Rotavirus Cause majeu re de diarrhes chez l'enfant dans le monde entier 1975 Parvovirus B19 5me maladie; Crises d'aplasies dans les anmies hmolytiques chroniques 1977 Virus Ebola Fivre hmorragique d' Ebola Virus Hantaan

Fivre hmorragique avec syndrome rnal (HFRS) 1980 HTLV - 1 Leucmie (Lymhome cellules T ) 1982 HTLV - II Leucmie cellules chevelues 1983 VIH SIDA 1988 HHV- 6 Roseola subitum 1989 Hepatite C Hpatite 1991

Guanarito virus Fivre hmorragique du Ve nezuela 1993 Isolats Hantavirus Syndrome pulmonaire Hantavirus 1994 Sabia virus Fivre hmorragique du Brsil 1994 Viurs Hendra Infections respiratoires aigus 1998 Virus Nipah Syndromes respiratoires et e ncphalites 1997/2003 Influenza A(H5N1) Inf ections respiratoires aigus 1999 Influenza A(H 9)

Infections respiratoires aigus 2000 Mtapneumovirus humain Inf ections respiratoires aigus 2003 Influenza A(H7N7) Infections respiratoires aigus 2003 Coronavirus du SRAS Infections respiratoires aigus svres 2003 Coronavirus NL63 Infections respiratoires aigus 3 Modifi; daprs la source: http://www.wpro.who.int/public/policy/50TH/Ch_32.html Facteurs impliqus dans lmergence possible de virus chez lhomme Facteurs virologiques Facteurs

dmographiques 4 Facteurs cologiques Facteurs zootechniques mergence possible La grippe et ses virus 5 Facteurs impliqus dans lmergence possible de virus chez lhomme Facteurs virologiques Plasticit gntique: nature des polymrases (Virus ARN) et des gnomes viraux Diversit Spectre dhtes Taille des populations virales possibles 6 Taille des populations dhtes Facteurs impliqus dans lmergence possible de virus chez lhomme

Facteurs virologiques Spectre dhtes 7 Transmissions inter-espces des virus de grippe A 8 Facteurs impliqus dans lmergence possible de virus chez lhomme Facteurs virologiques Diversit 9 Facteurs impliqus dans lmergence possible de virus chez lhomme Facteurs virologiques Plasticit gntique: les mcanismes mutations/insertions/dltions Recombinaisons Rassortiments 10 Coronavirus Virus grippaux Evolution de lhmagglutinine des virus humains

A(H3N2) collectes doctobre 1985 septembre 1996 FIG. 1. Overall structure of the most parsimonious trees. The thick line running from the lower left (p 5 root) to the upper right (open square) is called the trunk and represents the successful H3N2 lineage. The vertical lines indicate the range of isolates from the flu years (October 1 to September 30). FIG. 2. Rate of evolution of human influenza HA1. The y axis shows the number of replacement substitutions between the root and a tip sequence. The x axis shows the time of isolation of the virus to the month where known (206 sequences), or to the month of June if the month was not known (48 sequences). Each of the 254 sequences is represented in the graph but, if there were more than one isolate for the same month and year, their distances were averaged. A least squares fit to the data gives a slope of 3.20 replacement substitutionsyyear. The two tubes show an apparent increase in the rate of replacement substitutions about 1992. However, we cannot rule out the possibility that this is a consequence of a more intensive sampling of the population in the last four years. Long term trends in the evolution of H(3) HA1 human influenza type A; WALTER M. FITCH, ROBIN M. BUSH, 11 CATHERINE A. BENDER, AND NANCY J. COX, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 77127718, July 1997 Reprsentation schmatique du site rcepteur des virus grippaux et structures reconnues par les virus grippaux NS M

NA NP HA PA NS M NP PB1 PB2 NA HA PA 12(Wilson et al., Nature, 1981) PB1 PB2 Leurs relations et positions avec la poche de rsidus conservs identifis dans le site de liaison au rcepteur sont montres 2,3

2,6 Mcanisme hypothtique de lmergence des soustypes de virus grippaux humains A(H2N2) & A(H3N2) A(H1N1) Virus PB1 HA PB1 HA NA A(H2N2) Virus Grippe asiatique (1957) 13 A(H3N2) Virus Grippe de Hong Kong (1968) Les pandmies grippales Lieu gographique dorigine Anne Sous-type Morts en millions

1889 H2N2 6 Europe 1898 H3N2 0,5 Europe 1918 H1N1 40 Europe 1957 H2N2 4 Asie 1968 H3N2

2 Asie 1977 H1N1 ? Asie (laboratoire) Influenza A pandemics of the 20th century with special reference to 1918: virology, pathology and 14epidemiology, Rev Med. Virol., J. S. Oxford* Grippe A(H5N1) en Asie depuis 2003/2004 15 Pays touchs par lpizootie dinfluenza aviaire hautement pathogne H5N1 gnotype Z prdominant Au total depuis le dbut: 61 pays touchs dont 30 ont subi des foyers en Evolution in the number of outbreaks 2007 en Asie, Europe et Afrique, dont 5 pour la premire fois: Bangladesh, between 2006 and 2007 Bnin, Ghana, Arabie Saoudite et Togo. A lexception de quelques foyers chez les oiseaux sauvages (surtout Hong Kong et en Europe), la plupart des foyers ont touch des espces domestiques: poules, dindes, oies, canards et cailles. Pays dendmie: en Asie (Indonsie, Bangladesh, Pakistan, Chine et Afghanistan) et en Afrique 16 (gypte et probablement Nigeria)

Source: FAO Les gnotypes de virus grippaux A(H5N1) rassortants en Asie orientale Les huits segments gnomiques sont de haut en bas: PB2, PB1, PA, HA, NP, NA, M et NS. Chaque couleur reprsente un lignage (le rouge indique Gs/ Gd/1/96). Les gnotypes (indiqus par des lettres) sont dfinis sur la base de la phylognie du gne. Les gnotypes A, B et C rsultent du rassortiment de Gs/Gd/1/96 et de un ou plus vrus doiseau aquatique one or more aquatic avian viruses. Le gnotype D a t cr quand le gne NP du gnotype C a t remplac par celui de virus proches de Dk/HK/Y280/97(H9N2). Le gnotype E a t cr quand le gne NP du gnotype C a t remplac par un gne dun autre virus doiseau. Des rassortiments supplmentaires du gnotype E avec dautre virus doiseaux aquatiques ont donn naissance aux gnotypes X 0X 3, qui se distinguent entre eux par lorifgne des segments: PB2, NP et M. Des rassortiments supplmentaires des gnotypes A ou B avec dautres virus doiseaux aquatic ont permis la cration des gnotypes V, Y, Z et Z +. Il est aussi possible que le Gen. V rsulte du rassortiment du gnotype Z avec deautres virus aquatiques sauvages Source:: Li K.S. et al, Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus 17 in eastern Asia, 2004, Nature, vol 430, p 209-213

Evolution gntique virale Source: Evolution of H5N1 Avian InfluenzaViruses in Asia WHO Global Influenza Program Source: FAO 18 Surveillance NetworK, Emerging Infectious Diseases Vol. 11, No. 10, 2005 Linfluenza (La grippe) aviaire aujourdhui: problme de sant animale avec des rpercussions socioconomiques Environ. Impact sociocono mique Oiseaux sauvages Oiseaux domestiques Sant animale 19 Rservoir: population dhtes permettant le maintien du virus en son sein InterPopulations face Humaines exposes Phnomne zoonotique mineur Cas humains par pays et par anne au 11 mars 2008

2003 Pays 2004 2007 0 0 0 0 0 0 8 5 0 0 0 0 8 5

Cambodge 0 0 0 0 4 4 2 2 1 1 0 0 7 7 China 1 1

0 0 8 5 13 8 5 3 3 3 30 20 Djibouti 0 0 0 0 0

0 1 0 0 0 0 0 1 0 Egypte 0 0 0 0 0 0 18 10

25 9 4 1 47 20 Indonsie 0 0 0 0 20 13 55 45 42 37 12

10 129 105 Iraq 0 0 0 0 0 0 3 2 0 0 0 0 3 2

Laos 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 0 0 2 2 Myanmar 0 0

0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 Nigeria 0 0 0 0 0

0 0 0 1 1 0 0 1 1 Pakistan 0 0 0 0 0 0 0 0

1 1 0 0 1 1 Thalande 0 0 17 12 5 2 3 3 0 0 0

0 25 17 Turquie 0 0 0 0 0 0 12 4 0 0 0 0 12 4

Viet Nam 3 3 29 20 61 19 0 0 8 5 4 4 105 51 Total 4 4

46 32 98 43 115 79 86 59 22 18 371 235 cases 20 Source: OMS (seuls les cas confirms au laboratoires sont rapports ici) death s cases death s

Total Azerbadjan cases death s 2008 death s cases death s 2006 cases cases death s 2005 cases death s

Risque de rassortiment Si le rassortiment arrive dans tous les cas de coinfection, alors la probabilit de rassortiment pour n cas humains dinfection par la grippe aviaire est de: 1-(1-0,0012)n Pour un risque de rassortiment de 50%, n = 600 Pour un risque de rassortiment de 5%, n = 45 Lors de lcriture de larticle n=34, soit un risque de 4% Au 05/02/2008 n=359; r=35% Public Health Risk from the Avian H5N1 Influenza Epidemic Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Christl A. 21 Donnelly, Azra C. Ghani, Roy M. Anderson 14 MAY 2004 VOL 304 SCIENCE Surveillance de la taille des clusters des cas groups Ici, 2 cas de transmission inter-humaine possible: R0=0,06 Threshold size of the largest cluster expected by chance for a range of levels of human-to-human transmission, as quantified by the proportion of avian-to-human cases generating secondary cases (approximate R0 values are also shown). Anomalous behavior might be suspected if a cluster exceeds this threshold size. Note how the expected maximum cluster size increases cases accumulate. Public Health Risk from the Avian H5N1 Influenza Epidemic Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Christl 22 A. Donnelly, Azra C. Ghani, Roy M. Anderson 14 MAY 2004 VOL 304 SCIENCE Diversit gntique virale

Les deux causes principales de la diversit La taille des gntique virale sont: populations les mutations (ydpendante compris les changes virales est de gntiques) et la taille des populations. celle des populations Quand les deux augmentent, le spectre des proprits disponibles pour les descendants dhtes (animaux et viraux en font autant. hommes) et du territoire tissulaire dans lequel le virus peut se multiplier. 23 Dmographie mondiale: taille des populations danimaux domestiques et dhommes/ interfaces Dmographie humaine

Chine: 1,3.109 (incl 66.7% rural pop.) Vietnam: 83.106 Thalande: 57.106 Pays-Bas: 17.106 Dmographie des volailles Pays-Bas : 12.107 Chine: (source: FAO) 1980: 1990: 2000: 2002: Lumires 24 1.11*109 2.42*109 4.30*109 4.89*109 vues de lespace Conclusion Influenza aviaire = problme majeur de sant animale vs Grippe aviaire = zoonose mineure ce jour Risque li la circulation chez lanimal

Collaboration interdisciplinaire: OIE, FAO et OMS Risque rel mais non avr Intrt de la lutte aux lieux (possibles) dmergence Coopration internationale: OMS (problmes dchanges de souches: gopolitique, proprit intellectuelle ..) Plan de lutte nationaux pour viter la pandmie Retarder la pandmie Diminuer limpact sur la population Vaccination Antiviraux 25 Quel vaccin, quel schma ( prime-boost ?) partir de quelle phase faire des stocks, vacciner etc.) Rsistance? (leons donnes par les virus A(H1N1) humains saisonniers actuels en Europe?) De la grippe . .. au SRAS 26 Gense et phases des pidmies Introduction

Diffusion Milieu indemne Rservoir animal/ +/- espce intermdiaire Progression gomtrique Du nombre de cas Foyers secondaires Foyers secondaires (Re-) Introduction Dun virus nouveau Cas sporadiques Foyers secondaires Clusters de cas sporadiques Foyers locaux primaires Au sein dune zone gographique Dune zone une autre par contiguit Diffusion distance: avions, bateaux 27 Amplification Index cas Individus sensibles Rgression Phase dintroduction

Province de Canton : pour la priode du 16 novembre 2002 au 9 fvrier 2003: 305 cas de syndromes respiratoires aigus dont cinq taient dcds. En date du 12 fvrier 2003, aucun virus grippal n'avait t isol ou seulement dtect de ces 305 cas rapports dans 6 municipalits du Guangdong: Foshan, Guangzhou, Heyuan, Jiangmen, Shenzhen A la mi-fvrier 2003, aucun nouveau cas n'tait plus officiellement observ Foshan, Heyuan et Zhongshan et le nombre de nouveaux cas taient en diminution Guangzhou, Jiangmen et Shenzhen. Source: organisation modiale de la sant, complt 28 Les trois tapes de lpidmie de pneumopathie atypique avant sa mondialisation Mondialisation mergence du virus du SRAS chez lhomme Premiers supercontaminateurs The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium, Molecular Evolution of the SARS Coronavirus During SCIENCE VOL 303 12 MARCH 2004, p 1666-1669 29 the Course of the SARS Epidemic in China Dcouverte et description dun nouveau virus The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium, Molecular Evolution of the SARS Coronavirus During SCIENCE VOL 303 12 MARCH 2004, p 1666-1669

30 the Course of the SARS Epidemic in China Phase prcoce Phase moyenne Phase tardive Evolution de la composition du gnome viral isol ou dtect chez les patients au cours de lpidmie de SRAS en 2002/2003 Souche rfrence Animaux Shenzhen The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium, Molecular Evolution of the SARS Coronavirus During the Course of the SARS Epidemic in China SCIENCE VOL 303 12 MARCH 2004, p 1666-1669 31

Un patient de la mme salle dhpital possdait des virus des deux gnotypes Phase de diffusion internationale Cas M Cas B MMWR Weekly March 28, 2003 / 52(12);241-248, h 32ttp://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5212a1.htm; complt PARIS Bangkok Cas P Cas C Cas K volution du gnome viral Le taux de mutation neutre pour le CoV du SRAS pendant lpidmie a t: presque constant Estim 8.26 10Exp6 (2,16. 10-6) nt1 jour1. Ceci est une valeur comparable celles trouves pour les virus ARN connus et est le tiers de celle estime pour les virus de limmunodficience humaine (VIH). Au contraire, le taux de mutations non synonymes a t:

variable selon les trois phases de lpidmie Une analyse par paires du ratio Ka/Ks pour les gnotypes reprsents dans chaque groupe montre que le ratio Ka/Ks moyen tait plus grand pendant la phase prcoce que pendant la phase intermdiaire dont le ration Ka/Ks moyen tait suprieur celui de la phase tardive, lui mme infrieur 1. Ceci suggre que des pressions dadaptation se sont opres sur le gnome du CoV du SRAS qui sest ensuite stabilis en donnant naissance une gnotype dominant. The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium, Molecular Evolution of the SARS Coronavirus During SCIENCE VOL 303 12 MARCH 2004, p 1666-1669 33 the Course of the SARS Epidemic in China volution du gnome viral Konrad Stadler et al., SARS Beginning to understand a new virus, NATURE REVIEWS | MICROBIOLOGY Volume 1 | Ddecmber 2003, p 209-218 Les domaines prdits de la protine S impliqus dans la reconnaissance du rcepteur sur lhte et dans linternalisation sont les domaines qui ont subi le plus de changement dacides amins. Entre les squences des CoV des civettes palmistes (SZ3 or SZ16) et chacune des CoV humain, le ratio des changements nonsynonymes vs synonymes (Ka/Ks) pour le gne S tait toujours plus grand que 1, indiquant une pression de slection positive. Les donnes indiquent

que le gne S a subi des pressions de slection positives plus fortes au dbut puis des slections de purification avant de se stabiliser. The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium, Molecular Evolution of the SARS Coronavirus During SCIENCE VOL 303 12 MARCH 2004, p 1666-1669 34 the Course of the SARS Epidemic in China volution du gnome viral: date de lintroduction du virus chez lhomme Estimation de la date de lanctre commun le plus rcdent des souches virales disponibles: Sur la base du taux de mutation neutres cette date peut tre estime vers la mi novembre 2002 (IC 95% : dbut juin 2002 fin dcembre 2002). Ce rsultat est cohrent avec la date de dbut de maladie le 16 novembre 2002 pour le cas index le plus prcoce connu (Foshan) Ce rsultat conforte les rsultats obtenus sur les gnotypes qui suggrent que les gnotypes des phases prcoce, moyenne et tardive reprsentent diffrent stades de lvolution virale du mme lignage. Il y a une remarquable corrlation entre les clusters trouvs sur les bases des analyses molculaires et les groupements pidmiologiques des gnotypes au travers de lpidmie. En retraant lvolution molculaire du CoV du SRAS en Chine, il semble que lpidmie a commenc et sest termine par des vnements de dltion, accompagnes par une dclration des mutations non synonymes et par un gnotype qui a prdomin pendant toute la phase tardive de lpidmie. The Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium, Molecular Evolution of the SARS Coronavirus During SCIENCE VOL 303 12 MARCH 2004, p 1666-1669

35 the Course of the SARS Epidemic in China Origine du Coronavirus du SRAS Rsultats des recherches virologiques et srologiques pratiques sur des animaux prlevs sur le march de dtail danimaux vivants de Shenzhen (Y. Guan et al., 2003) Animaux: N=25 HPC, Civette palmiste de lHimalaya(Paguma larvata) -> 6 (24%) 6 / 100% / 86%; HB, Blaireau collier (Arctonyx collaris) -> 3 (12%) 1/ 33% /14%; RD, Chien viverrin (Nyctereutes procyonoides) -> 1 (4%) - 0; B, Castor (Castor fiber) -> 3 (12%) - 0; CM, Muntjac chinois (Muntiacus reevesi) -> 2 (8%) - 0; DC, Chat domestique (Felis catus) -> 4 (16%) - 0; CH, Livre chinois (Lepus sinensis) -> 4 (16%) - 0; CFB, Blaireau furet chinois (Melogale moschata) -> 2 (8%) - 0 Y. Guan et al., Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern 36 China, www.sciencexpress.org / 4 September 2003 / Page 1/ 10.1126/science.1087139 Squenage du gnome viral des coronavirus apparents au SARS CoV dtects chez lhomme et lanimal et comparaisons (Y. Guan et al., 2003) Y. Guan et al., Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern 37China, www.sciencexpress.org / 4 September 2003 / Page 1/ 10.1126/science.1087139 Diffrence de 18 Nt sur tout le gnome Diffrence de 14 Nt sur tout le gnome Diffrence de 43 57 Nt sur tout le gnome

Origine du coronavirus du SARS Origine du coronavirus du SARS ? -Pas danticorps avant SARS -Anticorps chez marchands danimaux sauvages sur les marchs de Canton (40%), chez abatteurs de ces animaux (20%). Peu ou pas chez vendeurs de fruits et lgumes (5%) ou chez autres (0%) Y. Guan et al., Isolation and Characterization of Viruses Related to the SARS Coronavirus from Animals in Southern 38 China, www.sciencexpress.org / 4 September 2003 / Page 1/ 10.1126/science.1087139 Nouvelle mergence fin 2003? Ville de Canton (Guangzhou , Province du Guangdong, Chine): 20 dcembre 2003, hospitalisation dun patient index tomb malade le 16 du mois. Prlvement le 22/12 Dtection du CoV du SRAS et squenage du gne codant la protine S Analyse phylognique en comparaison avec les squences de virus humains et animaux connus y compris des virus de civet dtects/isols fin 2003: le virus de fin 2003 est plus proche des virus de civette que de nimporte quel virus humain connu jusque l et dtects au cours de lpidmie prcdente. Ce nouveau cas et le virus associ offre un argument supplmentaire pour une origine animale du coronavirus du SRAS. 39

Phylogenetic analysis of chymotrypsin-like protease (3CLpro), RNA-dependent RNA polymerase (Pol), spike (S), and nucleocapsid (N) of bat-SARS-CoV Severe acute respiratory syndrome coronavirus-like virus in Chinese horseshoe bats Bootstrap values were calculated from 1,000 trees. Included for analysis were 306, 932, 1242, and 421 amino acid positions in 3CLpro, Pol, S, and N, respectively. The scale bar indicates the estimated number of substitutions per 10 amino acids. PEDV, porcine epidemic PNAS, 2005 Susanna K. P. Lau*, Patrick C. Y. Woo*, Kenneth S. M. Li*, Yi Huang*, Hoi-Wah Tsoi*, Beatrice H. L. 40 Wong*, Samson S. Y. Wong*, Suet-Yi Leung, Kwok-Hung Chan*, and Kwok-Yung Yuen* Evolutionary Insights into the Ecology of Coronaviruses J. Virol, 2007. D. Vijaykrishna, G. J. D. Smith, J. X. Zhang, J. S. M. Peiris, H. Chen, and Y. Guan* 41

Evolutionary Insights into the Ecology of Coronaviruses J. Virol, 2007. D. Vijaykrishna, G. J. D. Smith, J. X. Zhang, J. S. M. Peiris, H. Chen, and Y. Guan* 42

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