Chronologie d'une crise (1)

Chronologie d'une crise (1)

Les maladies prions K Peoch Maladies prions humaines et animales I Introduction II Lagent A Non conventionnel B De nature protique C qui serait la copie dforme dune molcule prsente dans lorganisme D PrPSc est trs rsistante III les maladies prions A Gnralits B Les maladies prions animales C Les maladies prions humaines IV Le diagnostic A les maladies animales B les maladies humaines V Prvention des maladies prions A Mthodes dinactivation

B Alimentation et prions C Pratiques mdicales et prion Des Maladies Dun Genre Nouveau - Agents infectieux ni viraux, ni bactriens, ni parasitaires encore appels ATNC - Accumulation dans le SNC de la protine prion anormale ou PrPSc - Neurodgneratives - Dvolution lente - Mortelles - Touchant lhomme et lanimal - Rares chez lhomme Trois Prix Nobel pour un agent mystrieux Une maladie virale lente lie au cannibalisme?

Une proteine ! Une protine aux proprits tranges Un Agent atypique 1 2 Pas dagent conventionnel : hypothse du prion Une protine co-purifie avec linfectiosit PrPSc: une copie dforme de la PrPC prsente la surface des cellules qui diffre par la structure tridimensionne t les proprits physico-chimiques 4 PrPSc est trs rsistante

Quest ce quun prion? Une particule infectieuse protique extrmement rsistante constitue majoritairement si ce nest uniquement de lisoforme anormale dune protine cellulaire Reproduction in vitro de linfectivit par une protine PrPc ( normale ) PrPSc ( pathologique ) Protinase K Protinase K Digestion complte

Transconformation hlices feuillets Maladies prions Des Caractristiques Communes - Dgnrescence rapide du SNC - Incubation longue - Lsions neuropathologiques: - Gliose - Spongiose - Perte neuronale - Aucun syndrome infectieux: ni rponse inflammatoire, ni rponse immunitaire Astrogliose

Les maladies prions animales La tremblante du mouton ou scrapie Lencphalopathie bovine spongiforme ou ESB Les autres Encphalopathies spongiformes subaigues transmissibles (ESST) chez les flins, le vison, les cervids. L'Encphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) Incubation de l'ordre de 5 ans. Modifications du comportement et troubles locomoteurs : nervosit, anxit, peur, agressivit, dmarche hsitante et vacillante, tremblements. "maladie de la L'tat gnral des animaux se dtriore.

vache folle" Dure dvolution 6 8 semaines Pas de diagnostic de certitude sur des animaux vivants en incubation. Diagnostic de certitude post mortem Cas dESB rpertoris dans le monde en 2004 Allemagne Belgique Canada Danemark Espagne Irlande Italie Japon Pologne Portugal Slovaquie Slovnie Suisse Tchque

65 11 1 1 137 126 7 5 6 11 92 7 2 7 Les maladies prions humaines Kuru acquise Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) sporadique

acquise gntique Syndrome de Gerstmann-Strussler gntique -Scheinker (GSS) Insomnie fatale familiale (IFF) gntique La dmence La dmence est un affaiblissement mental global frappant l'ensemble des facults psychiques et altrant progressivement avec l'affectivit et l'activit volontaire du patient, ses conduites sociales. Caractrise par une volution

irrmdiablement progressive de ce dficit, la dmence est gnralement due une atteinte crbrale organique plus ou moins diffuse, de nature abiotrophique, vasculaire, infectieuse, traumatique, toxique ou tumorale Lataxie crbelleuse Ataxie (du grec ataxi, signifiant dsordre) : pathologie neuromusculaire qui consiste en un manque de coordination fine des mouvements volontaires. Elle n'est pas lie une dficience physique des muscles. Le trouble de la coordination est partiellement corrig par le contrle visuel. Le cervelet est le centre de la coordination fine des mouvements des muscles, tandis que l'information qui en merge est vhicule jusqu'aux muscles par la moelle pinire et les nerfs priphriques, respectivement. Pour cette raison, un trouble soit dans la moelle pinire soit dans

les nerfs priphriques peut causer une ataxie. L'ataxie se manifeste principalement par des troubles de la marche, de lquilibre et de la station debout, du guidage des mouvements par la vue. La Maladie de Creutzfeldt-Jakob Rare Neurodgnrative Mortelle Accumulation de PrPSc - Formes sporadiques (85%) - Formes gntiques - Formes acquises Examen Histologique dun cerveau de patient prsentant une MCJ Facteurs gntiques (codon 129 de PRNP) EEG prsentant

des ondes pseudopriodiques IRM Diagnostic des maladies prions en France Anne Suspicions 2000 823 2001 1103 2002 1062

sMCJ 86 hGh MCJ 9 111 iMCJ fMCJ 0 8 104 5 108

2 105 8 0 2 14 v-MCJ Total 1 1 131 13

3 128 1 10 0 124 2003 1086 2004 881

88 8 0 6 2 105 2005 230 7 0 0

1 2 10 La MCJ sporadique Touche des patients denviron 60 ans en moyenne Hommes et femmes touchs de manire identique -Myoclonies -Ataxie crbelleuse -Dmence dvolution rapide -Troubles oculaires -Troubles neurologiques (pyramidaux ou extrapyramidaux) Evolution en quelques mois vers la mort Pas de traitement disponible Les MCJ iatrognes Lies - une greffe : corne, dure mre

- une injection dhormones : hormone de croissance - un acte chirurgical : lectrodes strotaxiques Dure dincubation longue plusieurs annes..Signes cliniques variables en fonction de la voie dinoculation de lagent (centrale, priphrique..) Dmence dvolution plus lente pouvant staler sur plusieurs annes Mutations et polymorphismes de PRNP Polymorphismes D24 bp M/V129 H1 Mutations ponctuelles Insertion de motifs de 24 pb 1 2

4 5 6 7 8 9 E/K219 N/S171 H2 H3 P238S Q160X D178N Q217RM232R V180I Q212P

P105L/T T183A E211Q P102L H187R V210I T188R/K/A R208H E196K V203I Y145X F198S D202N E200K A117V V-MCJ ou variante de la MCJ Environ 170 cas ce jour dont 155 environ en GB,et 11 en France Lie la contamination par lagent de lESB Touche des patients jeunes (moyenne dage 30 ans) Prdominance des signes psychiatriques Evolution plus longue que dans la forme sporadique Aspect neuropathologique caractristique: plaques

en marguerite Epidemiologie 160 140 120 100 80 60 40 20 0 UK France I J USA

I reland Pays bas / Canada May 2005 Le diagnostic diffrentiel Chez les patients jeunes et gs Encphalites infectieuses et notamment virales Chez le patient g Maladie dAlzheimer Dmences Noplasies et paranoplasies Chez le patient jeune Troubles psychiatriques svres Diagnostic des maladies prions Chez lanimal

Ante mortem Clinique Post mortem Mise en vidence de PrPSc par WB ou ELISA Transmission lanimal Chez lhomme Ante mortem: Diagnostic clinique, biologique, et neuroimagerie Post mortem Examen neuropathologique et mise en vidence de PrPSc par WB ou

ELISA Marqueurs biologiques de la MCJ dans le LCR et le srum LCR Neuronolase spcifique (NSE) Jimi et al, 1992 Zerr et al, 1995 Protine 14-3-3 Protine Tau Protine S-100 Hsich et al, 1996 Otto et al, 1997 Otto et al, 1997 Beaudry et al, 1999 Srum Protine S-100

Otto et al, 1998 Dtection de la protine 14-3-3 dans le LCR MCJ 1 p131 p130 2 3 4 5 6

7 8 30 kD anti- 14-3-3b (K19) Bande 30 kD correspondant la protine 14-3-3 HOS ARVP PRNP-20pter AGS p12 CST3

Chromosome 20 EBN FAI MODY ADA PPGB ONAS1 vMCJ: dtection de PrPSc dans les amygdales Immunohistochimie Hill et al., 1999 Western Blot MCJ suspecte vMCJ

Suspecte Neuroimagerie Neuroimagerie Pas danomalies ou anomalies compatibles avec une MCJ Hypersignaux (thalamus postrieur) Autres anomalies Autre diagnostic Examen du LCR Protinorachie > 1g/l ou hyper-cellularit Examen du LCR

Pas de mutation du gne PRNP oui non 14-3-3 (WB) + Mutation du gne PRNP oui - Biopsie damygdales Suivi de

lvolution PrPSc - PrPSc + non MCJ gntique MCJ (10-15% des cas) probable vMCJ probable Confirmation : examen du tissu crbral PrPSc + (WB et IHC) Un Agent trs rsistant R Procds physiques - S

Chaleur sche - Chaleur humide Ultrasons 134C, 20 minutes Ultra violets Radiations ionisantes 3 bars - Gaz, glutaraldhyde, - Eau de Javel 12, 1 heure Procds thanol, peroxyde - Soude molaire, chimiques dhydrogne, iodophores 1 heure Pratique mdicale et prion Circulaire du 14 mars 2001 de la DGS Circulaire du 30 juillet 2004 de la DGS Dfinissent Evaluation du niveau de risque (patients:

fonction des antcdents, de la clinique /actes: opration du SNC, greffe de corne..) Procdures dinactivation mettre en place (soude, autoclavage, sequestration de matriel) Procdure dlimination des dchets Condition de manipulation en laboratoires Accident dexposition Mesures de prvention Royaume-Uni France Allemagne Principes gnraux Instruments usage unique pour

amygdalectomie.Amlioration de la prise en charge gnrale de tous les instruments chirurgicaux en insistant sur l'tape du lavage Instrumentation usage unique dans la mesure du possible. Approche maximalise en cas de chirurgie sur tissus risque lev Stratgie concentre sur les cas de chirurgie sur des tissus risque lev Dcontamination Amlioration de la pratique actuelle

Emploi de mthodes efficaces contre les prions lorsque possibles aprs chirurgie sur des tissus risque. Eviter les dsinfectants base d'aldhydes Emploi de dsinfectants sans aldhydes Strilisation 134C (dure non prcise) pratiquement universelle dans tous les hpitaux britanniques 134C durant 18 minutes ou, si

impossible, 121C durant 30 minutes Pas de dcision dfinitive. Proposition prliminaire: 134C durant 18 minutes Mdicaments et ESB 1992: interdiction des prparations magistrales, des mdicaments homopathiques base de tissus bovins 1993: Interdiction de dons de placentas des patients traits par GH 2000 AMM : conformit a la monographie de la pharmacope europenne relative aux risques des ESST vMCJ et risque transfusionnel? Forme symptomatique 1996, patient ag de 62 ans transfus avec 5 units de culot

globulaire non dleucocyt. Une des units en provenance dun donneur de 24 ans qui dveloppa un vCJD (dcs 2000) 6,5 ans aprs la transfusion. Le receveur dveloppe un vCJD et dcde 13 mois plus tard. (gnotype codon 129 PRNP 129MM). Lancet, 7 fvrier 2004. Forme asymptomatique 1999, patient g transfus avec une unit de culot globulaire non dleucocyt dun donneur qui dveloppe une vMCJ 18 mois aprs le don. Le receveur asymptomatique dcde dune rupture danvrisme de laorte Autopsie : PrPres dans la rate, un ganglion mais pas dans le cerveau. (gnotype codon 129 PRNP 129MV). Lancet, 7 aot 2004. Les mesures de prvention Le retrait systmatique des matriaux spcifis risque Un dpistage systmatique labattoir Le traitement des matires grasses animales Linterdiction des farines animales La glatine contrle

Un systme de traabilit Que sont les matriels risque spcifis (MRS Les matriels risque spcifis (MRS) sont des tissus qui, en cas de contamination des ruminants par lESB et mme en labsence de symptmes apparents, seraient susceptibles dtre infectieux. Par souci de prcaution, ils doivent donc tre retirs de la chane alimentaire humaine, et ne faire lobjet daucun recyclage dans lalimentation animale travers les farines animales. Depuis 1996, les MRS sont systmatiquement retirs labattoir et dtruits par incinration. Quelle est la liste actuelle des MRS ? Tableau synthtique des MRS au sens de la rglementation franaise Crne,

y compris cervelle et yeux Moelle pinire Colonne vertbrale Amygdales Rate Intestins, Pour tous les bovins, ovins et caprins de + de 12 mois /6 mois selon les espces Pour tous les bovins, ovins et caprins de + de 12 mois (uniquement bovins pour la colonne) Pour tous les bovins quel que soit leur ge Pour les ovins et caprins de + de 12 mois Pour tous les bovins, ovins et caprins, quel que soit leur ge

y compris Pour tous les bovins quel que soit leur ge les graisses msentriques Thymus Pour tous les bovins except les thymus des veaux ns aprs le 1er janvier 2002 originaires de France ou d'un pays membre de l'Union europenne, nourris exclusivement au lait ou la poudre de lait, accompagns d'un certificat sanitaire Les questions

1 - Peut-on manger de la viande de buf ? 2 - Peut- on manger des abats ? 3 - Peut-on manger du veau ? 4 - Le lait estil sans risques ? 5 - Y a t il des des abats dans les petits pots ? 6 - Dans les complments alimentaires ? 7 - La glatine constitue-t-elle un danger ? 8- Quel est leffet de la cuisson sur le prion ? Eviter la diffusion de lESB Surveiller les cheptels Faire des tests sur les bovins Interdire les protines animales dans leur alimentation Eliminer les tissus risque de lalimentation humaine Supprimer les troupeaux prsentant des btes malades

Complments alimentaires 1992: retrait et interdiction des complments renfermant des tissus ovins et bovins (sauf muscle) 1997: extension aux caprins, aux tissus et liquides dorigine embryonnaire Chronologie dune crise (1) 1986: apparition de la maladie chez les bovins 1989 : premire interdiction des bovins britanniques 1990 : interdiction des farines animales 1991: premier cas franais dESB 1996: lhomme touch; embargo sur le buf anglais; premier dcs en France Chronologie dune crise (2) 1999 : leve de lembargo par lEurope; la France persiste

1999 : envoi de la France devant la commission de Bruxelle; maintien de lembargo (avis de lAFSSA) 2001 : condamnation de la France 2002 : leve de lembargo en France

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